装下造物梦想的集装箱：聊聊合成生物学底盘细胞
去年9月23号，我在南京江北的一个合成生物学实验室蹭饭，蹲在通风橱边看博士生摇菌，透明的锥形瓶里，浑浊的菌液摇得哗哗响。博士生指着那瓶东西说，这可不是普通的大肠杆菌，是我们改了快两年的新底盘。那是我第一次意识到，很多人聊合成生物学，张嘴就是造新分子做新药，没人愿意好好聊这个藏在瓶底的最基础的东西。
实验室培养皿中大肠杆菌底盘细胞菌落图
那为什么不直接用野生的细胞？非要改？你想啊，野生细胞活在自然界，第一要务是自己活下去繁殖后代，谁管你要不要生产你要的东西？它会把你给的营养，都拿去长自己的细胞壁，繁殖后代，还会把你辛辛苦苦做出来的产物，当成垃圾给降解了。这不就乱套了吗？所以好的底盘，都得改，把没用的基因删掉，把捣乱的通路关掉，给你要的生产线腾地方，腾营养。
合成生物学底盘细胞基因编辑简化示意图
还有个很容易被忽略的点，就是“好放大”。很多底盘在实验室摇瓶里长得好，产量高，一放到十吨级的发酵罐里，直接就歇菜了。为什么？发酵罐里的溶氧、压力、剪切力跟摇瓶完全不一样，娇弱的底盘扛不住。比如有些蓝细菌底盘，做固碳特别好用，就是放大培养的时候容易沉底结块，动不动就倒罐，现在还没几个能做到大规模生产的。这点太卡脖子了。
很多人觉得底盘就是个被动的容器，对吧？我把我的生产线装进去就行了，底盘本身不用管。大错特错。现在你要做的复杂产物，比如人参里的人参皂苷，本来就是植物的代谢产物，你把通路装进酵母底盘，酵母本身的代谢流就得重新调，不然你通路里的中间产物，酵母本身分解不了，堆在细胞里，把细胞自己毒死了，哪来的产量？所以现在的底盘改造，早就不是只做“容器”了，底盘本身就是产品的一部分。
别盲目追新，底盘的坑你得知道
现在合成生物学火，资本一拥而上，什么阿猫阿狗都出来说我有原创性的新底盘，好像不用新底盘你就做不出东西似的。不过话说回来，大部分成熟的产业化项目，用的还是那些养了几十年的老底盘。为什么？靠谱啊。成本低啊。工艺摸得透透的，出了问题分分钟就能解决。我见过一个创业团队，头两年烧了几千万，非要自己搞一个全新的假单胞菌底盘，做出来的可降解塑料PHA，成本比用大肠杆菌改的还贵了三成，现在融资都难。真的没必要。
有人说改造过的底盘会不会跑出实验室，污染环境？会不会变成什么奇怪的生物？其实现在做产业化的团队，都会给底盘加生物安全锁，说白了就是让它只能在人工配置的培养基里活，只要离开发酵罐，接触到自然环境，马上就触发自杀机制，死得干干净净。当然，监管肯定要跟上，不能什么改造底盘都随便往环境里放，这点是底线。
现在国内做底盘细胞的团队，其实大部分都在啃硬骨头，比如开发适合真核药物生产的人工酵母底盘，比如能直接吃二氧化碳产油脂的蓝细菌底盘，这些东西现在看起来没那么快赚钱，却是整个合成生物学产业能往上走的基础。就像我那天在南京实验室，那个博士生跟我说，改底盘改得快吐了，但是每次看到摇瓶里的菌液长起来，产量比上一代高了一点，就觉得值。毕竟，所有那些听起来很玄的造物梦想，最终都得装在这个小小的细胞里，才能变成真的东西，送到普通人手里。
别被名字骗了，它不是什么玄乎的新概念
很多人第一次听到“合成生物学底盘细胞”，第一反应是，这玩意儿到底是底盘还是细胞？说白了，你可以把它理解成造物的“集装箱”。你想要在工厂里批量生产某个你设计好的东西，比如治疗癌症的蛋白，比如代替石油的可降解塑料，你得找个地方放你设计好的整套基因生产线对吧？底盘细胞就是给这些外来的基因生产线，提供稳定生存、高效生产环境的“现成厂房”。 最早大家用的都是现成的，比如大肠杆菌，比如酿酒酵母，都是养了几十年，摸得透透的模式生物。就像你开工厂，现成的工业园标准厂房，水电都通，拎包就能进场生产，比你自己平地起高楼划算多了。实验室培养皿中大肠杆菌底盘细胞菌落图
那为什么不直接用野生的细胞？非要改？你想啊，野生细胞活在自然界，第一要务是自己活下去繁殖后代，谁管你要不要生产你要的东西？它会把你给的营养，都拿去长自己的细胞壁，繁殖后代，还会把你辛辛苦苦做出来的产物，当成垃圾给降解了。这不就乱套了吗？所以好的底盘，都得改，把没用的基因删掉，把捣乱的通路关掉，给你要的生产线腾地方，腾营养。
好底盘的标准，行内人不会写在论文里的那些
说实话，论文里都说好底盘要生长快、易改造、产量高，这都是正确的废话。我接触过几个做产业化的团队，他们挑底盘，有几个不成文的标准。第一个，得“干净”。什么叫干净？就是基因组里没有多余的“垃圾序列”，没有会乱切外来基因的工具，没有会跟你目标产物抢碳源的旁路。前几年有个团队做最小基因组大肠杆菌，把原本四千多个基因砍了快一半，留下来一千多个核心必需基因，就留了一大堆空位给你插自己的基因。养起来照样长得快，产量比原来的野生底盘高好多。这个思路其实现在越来越火。 第二个，得“兼容性强”。你要插个十个八个基因的长通路进去，很多老底盘插着插着就不对了，要么基因不表达，要么代谢负担太重，长不动了。好的底盘，就像扩容过的电脑硬盘，还能自动适配各种新硬件，你塞多少东西进去，它都能给你跑起来，不会动不动就死机。合成生物学底盘细胞基因编辑简化示意图
还有个很容易被忽略的点，就是“好放大”。很多底盘在实验室摇瓶里长得好，产量高，一放到十吨级的发酵罐里，直接就歇菜了。为什么？发酵罐里的溶氧、压力、剪切力跟摇瓶完全不一样，娇弱的底盘扛不住。比如有些蓝细菌底盘，做固碳特别好用，就是放大培养的时候容易沉底结块，动不动就倒罐，现在还没几个能做到大规模生产的。这点太卡脖子了。
很多人觉得底盘就是个被动的容器，对吧？我把我的生产线装进去就行了，底盘本身不用管。大错特错。现在你要做的复杂产物，比如人参里的人参皂苷，本来就是植物的代谢产物，你把通路装进酵母底盘，酵母本身的代谢流就得重新调，不然你通路里的中间产物，酵母本身分解不了，堆在细胞里，把细胞自己毒死了，哪来的产量？所以现在的底盘改造，早就不是只做“容器”了，底盘本身就是产品的一部分。
别盲目追新，底盘的坑你得知道
别盲目追新，底盘的坑你得知道
现在合成生物学火，资本一拥而上，什么阿猫阿狗都出来说我有原创性的新底盘，好像不用新底盘你就做不出东西似的。不过话说回来，大部分成熟的产业化项目，用的还是那些养了几十年的老底盘。为什么？靠谱啊。成本低啊。工艺摸得透透的，出了问题分分钟就能解决。我见过一个创业团队，头两年烧了几千万，非要自己搞一个全新的假单胞菌底盘，做出来的可降解塑料PHA，成本比用大肠杆菌改的还贵了三成，现在融资都难。真的没必要。
有人说改造过的底盘会不会跑出实验室，污染环境？会不会变成什么奇怪的生物？其实现在做产业化的团队，都会给底盘加生物安全锁，说白了就是让它只能在人工配置的培养基里活，只要离开发酵罐，接触到自然环境，马上就触发自杀机制，死得干干净净。当然，监管肯定要跟上，不能什么改造底盘都随便往环境里放，这点是底线。
现在国内做底盘细胞的团队，其实大部分都在啃硬骨头，比如开发适合真核药物生产的人工酵母底盘，比如能直接吃二氧化碳产油脂的蓝细菌底盘，这些东西现在看起来没那么快赚钱，却是整个合成生物学产业能往上走的基础。就像我那天在南京实验室，那个博士生跟我说，改底盘改得快吐了，但是每次看到摇瓶里的菌液长起来，产量比上一代高了一点，就觉得值。毕竟，所有那些听起来很玄的造物梦想，最终都得装在这个小小的细胞里，才能变成真的东西，送到普通人手里。