从基因编辑发展看科研领域的技术迭代升级
去年底去北京参加一个生物科研的小型闭门会，一桌做了二三十年基因研究的老教授聊起十年前的实验经历，说着说着就笑，笑着笑着又叹气。
技术迭代升级哪里是互联网厂商说的“换个芯片加个内存”那种营销噱头？在科研领域，那是直接把一代人的苦日子，连根拔起扔到历史垃圾堆里。
传统胚胎干细胞基因敲除操作流程图
我听那个老教授说，他九十年代当博导的时候，组里三个博士做同一个基因敲除，前两个都失败了，第三个熬了四年才做出来，答辩那天，整个组的人都买了烟花在楼下放。
放到今天？你敢信吗？现在用CRISPR技术做一个基因敲除小鼠，从开始操作到拿到纯合子，最慢也就三个月。快的话，一个多月就能搞定。
2012年CRISPR基因编辑技术的论文刚发出来的时候，国内很多老专家都不信，说哪有这么便宜的事？结果第一批吃螃蟹的年轻博士生，把体系搭起来试了一次，成功率直接干到80%以上，那时候整个国内科研圈都炸了。
原来做了几十年的老技术，一夜之间就没人用了。
单碱基编辑技术DNA修饰原理图
国内现在进展最快的地中海贫血基因治疗，用的就是单碱基编辑技术，把患者自身造血干细胞里出问题的位点改回来，再输回患者体内，不需要找配型，不需要排异，已经有好几个患者停药四五年了，跟正常人一模一样。
我之前认识一个做儿科罕见病的医生，他跟我聊起十几年前，一个才两岁的重型地贫患儿，每个月都要输血，一家人靠卖菜维持，最后还是人财两空。那时候他坐在门诊里，除了开止痛药什么都做不了，那种无力感，他说这辈子都忘不掉。现在呢？他手里已经有三个患儿进入了临床，每次跟我聊起最新的检查结果，声音都带着抖。
科研领域的技术迭代升级，从来不是实验室里发论文的炫技，是真的能把原来的“不治之症”，变成可防可治的常见病。
技术迭代的残酷，从来都不温柔
不过话说回来，哪次技术迭代全都是鲜花掌声？那是真刀真枪的淘汰，残酷得很。
十年前国内做传统基因打靶技术服务的公司，大大小小几十家，接一个课题就能收几十万，生意好得不行。CRISPR普及之后，不到三年，大半都倒闭了，剩下的要么转型做CRISPR服务，要么转去做别的生意，跟不上的直接没了。
多少做了十几年传统技术的老专家，本来靠着自己的经验，拿课题带学生都没问题，临到退休了，还要学新的实验流程，学新的数据分析工具，不学？对不起，基金申不到，学生招不到，整个课题组直接就没了。
我之前听圈子里说过一件事，某top高校的一个资深博导，九十年代就是领域内的大牛，CRISPR刚出来的时候他死活看不起，说这个技术不靠谱，坚持用自己做了几十年的同源重组，结果不到十年，原来跟他合作的人都转去做新技术了，招生的时候学生都不愿意报他的组，怕毕业的时候学的技术已经淘汰了，找工作都难。最后他提前退休，组也散了。
现在AI辅助药物设计、AI蛋白质结构预测出来了，又是一波新的迭代。原来做药物筛选，一个课题组筛一年，才能筛出几个潜在靶点，准确率还低。现在呢，AI几个月就能筛选出十几个高潜力靶点，准确率比传统方法高好几倍，多少做了十几年传统药物筛选的研究人员，现在也要跟着学AI工具，学大模型用法？
这就是现实。没人等你。
很多人吐槽现在科研卷，说都是技术迭代闹的，把人逼得停不下来。可是你回头想想，哪一次技术进步不是这样？当年光学显微镜发明出来，多少做了一辈子肉眼病理观察的老医生淘汰？PCR技术出来，多少做传统生化鉴定的人转岗？可现在呢，哪一家医院离得开显微镜？哪一个分子生物实验室离得开PCR？
我们这代人吃了迭代的苦，下一代人就能享受到迭代的成果。现在阿尔茨海默病还是没法治，很多罕见病还是无药可医，说不定哪一天，就是新一代的技术迭代，把这些问题都解决了。
前几天刷到国内团队的最新研究，用新一代先导编辑技术，把血友病小鼠的致病位点改好之后，小鼠体内的凝血因子水平恢复到了正常的80%以上，效果能维持大半年，估计再过个三五年就能进临床。
想想二十年前，谁能想到我们今天能做到这个程度？技术迭代升级，说穿了，就是一代又一代的科研人，踩着前辈的肩膀，把原来那些想都不敢想的事，一点点变成普通人都能摸到的希望而已。
对吧？
十年前做基因敲除，折腾到你怀疑人生
早在上世纪九十年代到本世纪头十年，科研人员要想把小鼠体内的某个特定基因敲除掉，研究它的功能，靠的是什么？胚胎干细胞同源重组。 听着很专业？说白了就是碰运气。你要把改造后的干细胞注射到小鼠囊胚里，再移植到代孕母鼠体内，生出来的小鼠还要再杂交筛选，折腾个大半年，最后能得到纯合子敲除小鼠的概率，不到1%。 一个青年博士，三年时间就做一个基因敲除课题，最后没成功，延毕两年都是常事。多少人读了五六年博士，最后连个拿得出手的成果都没有，只能灰溜溜退学。传统胚胎干细胞基因敲除操作流程图
我听那个老教授说，他九十年代当博导的时候，组里三个博士做同一个基因敲除，前两个都失败了，第三个熬了四年才做出来，答辩那天，整个组的人都买了烟花在楼下放。
放到今天？你敢信吗？现在用CRISPR技术做一个基因敲除小鼠，从开始操作到拿到纯合子，最慢也就三个月。快的话，一个多月就能搞定。
2012年CRISPR基因编辑技术的论文刚发出来的时候，国内很多老专家都不信，说哪有这么便宜的事？结果第一批吃螃蟹的年轻博士生，把体系搭起来试了一次，成功率直接干到80%以上，那时候整个国内科研圈都炸了。
原来做了几十年的老技术，一夜之间就没人用了。
从CRISPR到单碱基编辑，才是真的迭代
很多外行看，不都是基因编辑吗？换个名字就是升级了？不对，这里门道大了去了。 最早的CRISPR技术，核心是切割DNA双链，想要实现精准的碱基替换，还是要靠细胞的同源重组修复，这个过程的效率依然很低，而且很容易出现随机的插入缺失，出错率超过30%。你做科研模型还行，敢用到人身上做基因治疗吗？没人敢，切错一个地方就是癌症风险。 2016年单碱基编辑技术（base editor）出来之后，整个逻辑都变了。它不需要切割DNA双链，直接通过融合的脱氨酶，对目标位点的单个碱基进行直接转换，想把A改成G就改A，想把C改成T就改C，根本不需要额外的同源重组模板，出错率直接降到1%以下。 说实话，这对做罕见病基因治疗的研究者来说，那就是打开了一扇门啊。单碱基编辑技术DNA修饰原理图
国内现在进展最快的地中海贫血基因治疗，用的就是单碱基编辑技术，把患者自身造血干细胞里出问题的位点改回来，再输回患者体内，不需要找配型，不需要排异，已经有好几个患者停药四五年了，跟正常人一模一样。
我之前认识一个做儿科罕见病的医生，他跟我聊起十几年前，一个才两岁的重型地贫患儿，每个月都要输血，一家人靠卖菜维持，最后还是人财两空。那时候他坐在门诊里，除了开止痛药什么都做不了，那种无力感，他说这辈子都忘不掉。现在呢？他手里已经有三个患儿进入了临床，每次跟我聊起最新的检查结果，声音都带着抖。
科研领域的技术迭代升级，从来不是实验室里发论文的炫技，是真的能把原来的“不治之症”，变成可防可治的常见病。
技术迭代的残酷，从来都不温柔
技术迭代的残酷，从来都不温柔
不过话说回来，哪次技术迭代全都是鲜花掌声？那是真刀真枪的淘汰，残酷得很。
十年前国内做传统基因打靶技术服务的公司，大大小小几十家，接一个课题就能收几十万，生意好得不行。CRISPR普及之后，不到三年，大半都倒闭了，剩下的要么转型做CRISPR服务，要么转去做别的生意，跟不上的直接没了。
多少做了十几年传统技术的老专家，本来靠着自己的经验，拿课题带学生都没问题，临到退休了，还要学新的实验流程，学新的数据分析工具，不学？对不起，基金申不到，学生招不到，整个课题组直接就没了。
我之前听圈子里说过一件事，某top高校的一个资深博导，九十年代就是领域内的大牛，CRISPR刚出来的时候他死活看不起，说这个技术不靠谱，坚持用自己做了几十年的同源重组，结果不到十年，原来跟他合作的人都转去做新技术了，招生的时候学生都不愿意报他的组，怕毕业的时候学的技术已经淘汰了，找工作都难。最后他提前退休，组也散了。
现在AI辅助药物设计、AI蛋白质结构预测出来了，又是一波新的迭代。原来做药物筛选，一个课题组筛一年，才能筛出几个潜在靶点，准确率还低。现在呢，AI几个月就能筛选出十几个高潜力靶点，准确率比传统方法高好几倍，多少做了十几年传统药物筛选的研究人员，现在也要跟着学AI工具，学大模型用法？
这就是现实。没人等你。
很多人吐槽现在科研卷，说都是技术迭代闹的，把人逼得停不下来。可是你回头想想，哪一次技术进步不是这样？当年光学显微镜发明出来，多少做了一辈子肉眼病理观察的老医生淘汰？PCR技术出来，多少做传统生化鉴定的人转岗？可现在呢，哪一家医院离得开显微镜？哪一个分子生物实验室离得开PCR？
我们这代人吃了迭代的苦，下一代人就能享受到迭代的成果。现在阿尔茨海默病还是没法治，很多罕见病还是无药可医，说不定哪一天，就是新一代的技术迭代，把这些问题都解决了。
前几天刷到国内团队的最新研究，用新一代先导编辑技术，把血友病小鼠的致病位点改好之后，小鼠体内的凝血因子水平恢复到了正常的80%以上，效果能维持大半年，估计再过个三五年就能进临床。
想想二十年前，谁能想到我们今天能做到这个程度？技术迭代升级，说穿了，就是一代又一代的科研人，踩着前辈的肩膀，把原来那些想都不敢想的事，一点点变成普通人都能摸到的希望而已。
对吧？